远山初见疑无路，曲径徐行渐有村
——终末期肝癌转化治疗案例分享
病史简介
基本信息
一般资料：刘某，男性，34岁。
主诉：腹痛腹胀2月余
现病史
患者.11月下旬因腹胀伴乏力外院就诊，完善全腹部增强CT提示：肝脏增大伴多发占位，考虑巨块结节性肝Ca伴肝门部淋巴结转移可能;门静脉主干及右支充盈缺损,考虑门静脉Ca栓；脾大；胆囊显示不佳；右肾囊肿；腹盆腔大量积液；两侧胸腔少量积液。AFPng/ml。在院期间予以监护、利尿、维持水电解质紊乱等对症处理，症状未见明显好转。.12.02进一步就诊于外院，完善上腹部增强CT结论同前。肝脏MR平扫弥散+增强提示：肝内巨大肿块，原发性肝癌考虑，并肝右静脉受侵、门静脉主干及左右支癌栓，局部腹膜受侵。肝门、肝胃间隙及腹膜后增大淋巴结显示。肝硬化、脾大，腹水。肝内胆管结石可能。右肾囊肿。外院血红蛋白58.0g/l，AFP.3ng/ml。.12.04行腹腔穿刺引流术，术后每日引流暗红色腹水ml。于该院行卡瑞利珠单抗免疫治疗1周期。患者乏力明显，全身营养状况极差，大量腹腔积液，平板车推入我科就诊。
既往史
慢性乙肝病史10年余；否认其他慢性病史。
个人史及家族史
否认特殊个人史及家族史。
查体
ECOGPS评分4分，皮肤未见黄染，浅表淋巴结未及。心肺（-）。腹软，无反跳痛，肝大，蛙状腹，无腹壁静脉曲张，无胃肠型，无蠕动波，腹式呼吸存在，未见手术疤痕。腹部可见引流管，引流通畅。
实验室检查
红细胞数2.67*10^12/L，血红蛋白77.0g/l，C-反应蛋白66.18mg/L。生化检验报告：丙氨酸氨基转移酶91.1U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶.1U/L↑，白蛋白29.2g/L↓，总胆红素29.1umol/L↑，胆碱酯酶U/L↓，肌酐45.0umol/L
/12/23MRI检查报告：上腹部MR平扫+增强+MRCP 1.肝右叶巨大占位，拟原发性巨块型肝癌，瘤内出血，伴肝内多发转移瘤，门静脉主干及左右支癌栓，局部腹膜受侵，右肝静脉受累，肝门及腹膜后多发淋巴结增大
诊断：
肝细胞癌BCLC-D期Child-PughC级ECOGPS评分4分
门静脉癌栓III型肿瘤破裂重度贫血乙肝后肝硬化腹腔积液
治疗思路
诊疗经过
1.患者肝癌体积巨大，采取部分栓塞，.12.30行经导管肝动脉部分栓塞(图1)，术后转氨酶一过性增高后好转再次评分：Child-PughB级BCLC-C期，开始仑伐替尼（8mgqd）靶向治疗。
图1
2.经过TAE联合仑伐替尼靶向治疗，MRI评估(.01.25我院MR)（图2）：肝右叶巨块型肝癌伴肝内多发转移瘤行介入治疗后改变，门静脉癌栓形成，局部腹膜受侵，肝门、肝胃间隙及腹膜后多发淋巴结肿大；2.肝硬化、脾肿大，腹腔积液，脾静脉增粗迂曲伴侧枝循环形成。
图2
3.经过评估，年2月5日行第二次肝动脉栓塞，继续仑伐替尼(8mgQD)治疗。（图3）
图3
4.患者MRI提示门静脉主干以及左右支癌栓，癌栓是肝癌高危因素，经过我科讨论，.02.26门静脉粒子条置入（图4）
图4
5.患者肝功能正常，肿瘤经过TAE得到控制，继续联合靶向治疗以及免疫治疗，分别于3.14日和4月7日行“卡瑞利珠单抗mg”抗肿瘤治疗，继续仑伐替尼(8mgQD)治疗。患者局部腹膜受侵，肿瘤仍有活性。.04.20肝内粒子植入（图5）。
图5
6..12.23与.4.29MR对比（图6）：肝内肿瘤失去活性，门脉癌栓范围较前缩小，根据mRECIST标准评价为SD。ECOGPS评分1-2分。
图6
经过肝动脉栓塞、放射性粒子植入治疗以及靶免治疗，肝内肿瘤失去活性。.4.30至.7.14行4个疗程“卡瑞利珠单抗mg”抗肿瘤治疗，继续仑伐替尼(8mgQD)治疗。.05.12、.7.02再次进行肝动脉栓塞治疗。患者AFP持续下降，近期指标趋于正常值。截止年8月生存时间已达9个月。目前生存质量良好。
病例总结
本例患者初诊时诊断为：
1.肝细胞癌BCLC-D期（Child-PughC级ECOGPS评分4分）
2.门静脉癌栓III型
3.肿瘤破裂
4.重度贫血
5.乙肝后肝硬化
6.恶性腹腔积液
予以多次肝动脉栓塞、门静脉粒子条置入、放射性粒子植入治疗，卡瑞利珠单抗(mg）+仑伐替尼8mg治疗，且治疗过程中不良反应可控，安全性良好。
经过治疗后，目前诊断：
1.肝细胞癌BCLC-C期（Child-PughB级ECOGPS评分1-2分）
2.门静脉癌栓
3.轻度贫血
4.乙肝后肝硬化
5.少量腹腔积液
患者经过我科治疗后，肝功能、AFP变化
病例思考
晚期肝癌仍是一个沉重话题，我国作为乙型肝炎重灾区，肝癌发病率高，确诊时大多已经属于中晚期，失去手术切除以及肝移植机会。
肝癌是起源于肝细胞的富血供恶性肿瘤，90%以上的血供来自肝动脉。我国80%以上的肝癌患者合并乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染，TACE被公认为是最常用的肝癌局部治疗方法之一。我国接受TACE治疗的肝癌患者分期相对较晚，肿瘤负荷较重，中位肿瘤直径为6.5~6.7cm。回顾肝癌治疗历史，经历手术、肝动脉栓塞、靶向药物治疗、免疫治疗、化疗等方式，单一治疗方式效果并不理想，往往需要采取多种治疗联合的方式。
有研究表明，TACE联合索拉非尼治疗安全、有效，对早、中期、肝功能Child-PughA、B级的患者TACE联合索拉非尼可改善总体生存率（证据质量Ⅰb，推荐强度A）和PFS[1]。但是对于生存期方面的优势，后续数据并没有体现。而近几年，由于靶向药物以及免疫制剂的深入研究的迅猛进展，肝细胞癌治疗已经进入“免疫联合靶向的时代”。JCO发表了一项关于仑伐替尼联合K药(pembrolizumab)在无法切除的肝细胞癌患者中的Ib期研究，该研究结果表明[2]：仑伐替尼联合K药治疗无法切除的肝细胞癌患者的中位PFS与OS分别为9.3个月与22.0个月。表明分子靶向联合免疫在肝细胞癌的治疗中占有相当重要的作用。虽然免疫联合靶向治疗成绩突出。但针对肿瘤负荷巨大、同时伴有门静脉癌栓的高危肝癌患者，相关的研究报道和临床经验仍极度匮乏，急需进一步探索。
本病例报告的患者肝功能较差，入院检查提示AST91.1U/L,ALT.1U/L↑，全身营养状况差,白蛋白29.2g/L,.12.05血红蛋白：58g/L，查体见腹部膨隆，腹腔引流见血性腹水，推入病房。肿瘤体积巨大（约13.6×11cm），同时伴有门静脉主干及左右支癌栓。入院诊断肝细胞癌BCLC-D期Child-PughC级ECOGPS评分4分。患者处于肝癌终末期，病情危重，按照常规指南，推荐姑息性保守治疗。按常规指南推荐的治疗方法，预估患者生存期不足1月。针对本例患者，如何最大限度抑制肿瘤生长，同时保护剩余肝脏正常功能是治疗的巨大难点。
肝动脉栓塞最常用的肝癌局部治疗方法之一，目前专家共识认为：对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞但已形成向肝性侧支循环的患者可视为TACE相对适应证[3.4]（证据质量Ⅰc，推荐强度A）。TACE联合分子靶向药物治疗、SBRT、I放射性粒子条内放射或粒子支架治疗[5,6,7]（证据质量Ⅱa，推荐强度B）治疗肝癌合并门静脉癌栓，也已被多项研究证实其有效性。
本患者经过肝动脉栓塞、门静脉粒子条植入、肝内局部病灶的粒子植入、靶免治疗，经综合治疗晚期肝癌BCLC-D转化为BCLC-B。取得较好的疗效，基于以下几个方面：
1.肝动脉栓塞是治疗晚期肿瘤有效方法之一，通过阻断瘤体供血动脉，使瘤体缺血、坏死或缩小，缓解局部及全身症状，让肿瘤趋于稳定，采用分次栓塞的方法最大程度避免出现栓塞后的急性肝功能衰竭，同时口服仑伐替尼联合控制肿瘤生长。
2.门静脉癌栓作为肝癌的高位因素，据相关研究报道，不可切除肝癌伴门静脉患者的生存时间为2-4个月，而不伴有门静脉癌栓患者生存时间为10-21个月，针对门静脉癌栓要做到尽早、全覆盖的治疗，I粒子条可覆盖全段癌栓。
3.患者局部肿瘤突出肝脏包膜、腹膜受侵，多次栓塞后瘤体大部分灭活，而该区域肿瘤仍具有活性。碘粒子植入治疗，是在CT、超声等影像引导下，将发出低能量γ射线的碘粒子直接植入肿瘤组织内，对肿瘤组织进行持续性的杀伤的内照射治疗。外放射治疗由于辐射面积较大、放射性射线剂量大，对人体的正常组织结构损伤很大。该患者体质差，属于肿瘤晚期，与外照射治疗相比，在CT和超声引导下植入碘粒子是相对安全、有效、可控的治疗方式：内照射射线剂量小，作用时间更长，治疗定位更准确，对肿瘤局部作用剂量高，辐射半径小，对周围正常组织损伤极小，是一种非常好的局部治疗措施[8]。
4.局部介入治疗后，肿瘤细胞被杀伤后释放抗原，从而激活机体免疫系统，让免疫治疗有的放矢。
5.靶向治疗联合免疫治疗可实现双重阻断促进血管正常化，增强抗肿瘤免疫应答。仑伐替尼重塑免疫微环境，与抗PD-1抗体强强联合。仑伐替尼具有免疫调节活性，联合抗PD1抗体对免疫细胞群的影响叠加；使单核细胞和巨噬细胞数量减少，早期活化的CD8+T细胞增多，靶面联合治疗协同增效，起到1+1＞2的疗效。
总结：肝动脉栓塞对于肝癌局部病灶能够迅速起效、疗效确切，尤其适用于处理高危病灶，门静脉粒子条对门静脉癌栓疗效切确。以"靶向联合免疫"为基础的综合治疗的新时代下，多种介入方式的联合，结合靶向、免疫的治疗方案疗效突显，如何有效的将多者联合，使更多的患者获益，值得我们进一步研究。
References:
[1]LeeTY,CCLin,ChenCY,etal.Combinationoftranscatheterarterialchemoembolizationandinterrupteddosingsorafenibimprovespatientsurvivalinearly–intermediatestagehepatocellularcarcinoma[J].MEDICINE-BALTIMORE-,,96(37):e.
[2]FinnRS,IkedaM,ZhuAX,etal.PhaseIbStudyofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientsWithUnresectableHepatocellularCarcinoma[J].JournalofClinicalOncology,,38(26):JCO.20..
[3]ChernMC,ChuangVP,LiangCT,etal.TranscatheterArterialChemoembolizationforAdvancedHepatocellularCarcinomawithPortalVeinInvasion:Safety,Efficacy,andPrognosticFactors[J].JournalofVascularInterventionalRadiology,,25(1):32-40.
[4]Song,Gao,Peng-Jun,etal.Chemoembolizationalonevs
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