哪些情况下一定要有病理依据才能用生物制剂
曹倩
浙江大学医院
克罗恩病（CD）的临床表现复杂多样，而病理检查结果是CD确诊的重要证据。
在使用生物制剂治疗之前，需要明确克罗恩病的诊断，仔细排除感染性疾病，在合适的患者中使用。
来自浙江大学医院的曹倩教授，在“第三届中美炎症性肠病病理论坛”上做了“哪些情况下一定要有病理依据才能用生物制剂”的发言。
下面请看Dr.M来自会议现场的听课笔记。
WHO克罗恩病的诊断标准
日本胃肠病学会关于CD的诊断标准
主要发现：A.纵行溃疡；B.铺路石样外观；C.非干酪性肉芽肿
次要发现：
消化道不规则溃疡或类圆溃疡或阿弗他样溃疡改变
特征性肛周病变
特征性胃和/或十二指肠病变
确诊：
主要发现A或B
主要发现＋次要发现a或b
次要发现a+b+c
疑诊：
主要发现C+次要发现c
主要发现A成B，但未能排除缺血性肠炎或溃疡性结肠炎
主要发现C
1项或2项次要发现
纵行溃疡：
该标准定义为沿消化道纵向分布的、长度4-5cm以上的溃病。小肠的溃疡主要发生于系膜侧。缺血性肠病或感染性肠炎也可出现纵行溃疡，但很少伴有铺路石样改变，其发病及临床过程也与CD不同。
铺路石样改变：
“大小不均、被血管和小溃疡包围的密集的黏膜突起”，这种外观可能出现于缺血性结肠炎，但在缺血性结肠炎中的突起较小并且更红。
在仅有纵行溃疡的病例中，需要进一步排除缺血性肠病及溃疡性结肠炎。在仅有卵石样外观的病例中，需排除缺血性肠病。
进一步解释：
纵行溃疡：该标准定义为沿消化道纵向分布的、长度≥5cm的溃疡。小肠的溃病主要发生于系膜侧。
通过制作连续切片，肉芽肿的检出率可大大提高，同时建议由熟悉胃肠道的病理专家进行阅片。
典型的溃疡呈纵行排列，但是部分病例中不是如此。溃疡需至少存在3个月。需要进一步排除肠结核、肠道白塞氏病、单纯溃疡、非甾体类药物相关性溃疡及感染性小肠结肠炎等疾病
肛周病变包括肛裂、溃疡、肛瘘、肛周脓肿、肛周水肿样皮赘。参考theAtlasoffindingsbyvisualobservationoflesionsinanusCrohn’sdisease，由熟悉克罗恩病的结直肠外科医生对这些病变进行评估更为合适
胃十二指肠病变：这些病变有竹节样改变及凹槽状凹陷外观。由熟悉克罗恩病的专家对这些病变进行评估更为合适。
在仅有纵行溃疡的病例中，需要进一步排除缺血性肠病及溃疡性结肠炎。在仅有鹅卵石样外观的病例中，需排除缺血性小肠病变
需排除伴有肉芽肿的炎症性疾病如小肠结核等
哪些情况下一定要有病理依据才能用生物制剂？
临床疑诊患者，尽量做到有病理依据才用生物制剂
临床有不能用CD来解释的有疑点的患者，一定要有病理依据才能用生物制剂
临床上天平有倾向其他疾病的可疑患者，一定要有病理依据才能用生物制剂
临床上有使用生物制剂制衡因素的患者，一定要有病理依据才能用生物制剂
（一）临床疑诊的患者
根据世界卫生组织推荐的诊断标准，具有① 非连续性或节段性改变；②卵石样外观或纵行溃疡；③全壁性炎性反应改变为即疑诊患者。
日本的CD诊断标准，具有以下条件即可临床疑诊：
非干酪性肉芽肿+特征性胃和/或十二指肠病变
纵行溃疡或铺路石样外观，但未能排除缺血性肠炎或溃疡性结肠炎
非干酪性肉芽肿
出现以下1项或2项症状：消化道不规则溃疡或类圆溃疡或阿弗他样溃疡改变；特征性肛周病变；特征性胃和/或十二指肠病变。
下面分享几个克罗恩病疑诊的病例：
病例一：
患者男性，反复中上腹绞痛，伴间歇呕吐10月余。既往：胃镜显示“糜烂性胃炎，十二指肠球炎”，肠镜显示：“大肠粘膜未见异常”。
空肠上段局限性狭窄，肠壁增厚并十二指肠及空肠上段扩张。中下腹回肠肠壁增厚。系膜淋巴结增大。
胶囊镜：见空肠溃疡，多发节段性3狭窄。胶囊通过缓慢，考虑克罗恩病可能。小肠镜：空肠上段多发性炎性小息肉，空肠上段距屈氏韧带约25cm处见肠腔环周溃疡，附白色脓苔，肠腔明细狭窄。
临床疑诊患者，大多没有“靠硬”的符合克罗恩病诊断标准的病例，临床上往往就是“肠道不典型多发跳跃溃疡”，其实是非常难确诊。
病例二：
患者男性，22岁。主诉肛周疼痛流脓5月余。5月余前至外院行“肛瘘切开引流术”，术后切口处反复不愈，仍反复流脓，外院肠镜未见明细异常，遂至我院进一步就诊。
小肠CTE：回肠末端壁似稍厚，余小肠壁厚及异常强化不明显，未见明细占位，未见梗阻，肠系膜清晰。影像诊断：回肠末端壁似稍厚，怀疑慢性炎。胶囊内镜：回肠散在口疮样糜烂及小溃疡。
根据日本胃肠病学会关于CD的诊断标准，这个病例符合次要发现：
消化道不规则溃疡或类圆溃疡或阿弗他样溃疡改变
特征性肛周病变。可以疑诊克罗恩病。
但仅为疑诊患者，需要病理依据才能确诊。而应在确诊后再考虑使用生物制剂。
病例三：
男性，42岁。主诉：反复腹痛5年余，再发上腹痛1天。
5年余前，突发腹部绞痛，脐周及右侧明显，伴恶心呕吐，医院诊断为“小肠梗阻”。此后患者腹痛间断发作，均对症处理后好转，一直未予正规诊治明确诊断。
2年余前：间歇性偶发口腔溃病及双手指间关节劳累后疼痛肿胀。外院住院行小肠造影示“右上腹多发回肠肠壁及回肠未端肠壁增厚并异常强化”
胶囊内镜：“回肠有跳跃分布病灶，有结节样隆起、有溃疡样表现、有环形狭窄、有的粘膜呈鹅卵石样、粘膜质脆易出血”
外院考虑“克罗恩病”，禁食抗炎治疗后肠梗阻缓解，决定进一步行生物制剂医院。
实验室检查CRP8.3mg/L。小肠CT示“右腹小肠多节段性肠壁增厚强化伴局部肠管扩张，克罗恩病可能”。
肠镜：回肠末端粘膜散在浅小溃疡灶。病理：小肠粘膜慢性活动性炎，炎性肉芽组织增生。
总结：慢性病史（5年）、反复小肠梗阻。小肠CT及胶囊小肠：多节段小肠炎性病变。病理提示小肠慢性炎症，排除结核等其他感染性肠炎。
临床拟诊为“克罗恩病（小肠型）”。-10-28起使用英夫利西单抗（IFX）mg治疗；-2：六次IFX治疗后，再发肠梗阻，内科保守治疗无效转外科手术。
全腹CT（术前）：中腹部部分小肠扩张积气，部分与前腹壁粘连；部分小肠肠壁稍厚、强化。
术中所见：右上腹肠管、网膜广泛粘连，见距离回盲部70cm处小肠局部张，直径约10cm，内有大量食物，扩张处肠管扭转，其上小肠肠腔扩张，肠壁水肿增厚，其下小肠塌陷。探查余小肠总长3.3m，部分肠管系膜増厚，无明显狭窄及溃疡。
手术镜下病理：小肠粘膜慢性活动性炎，可见隐窝脓肿、绒毛萎缩及假幽门腺化生，伴多灶性粘膜糜烂、溃疡及炎性息肉形成，炎症多局限于粘膜层，局部累及粘膜下层，系膜淋巴结呈反应性增生。
综合诊断：腹茧症可能。
（二）临床有CD不能解释的有疑点的患者
请看一个相关病例：
患者29岁男性，反复腹痛腹泻2年余伴发热4月，体温高时有39℃，各项实验室检查排除一些常规感染。WBC11.7，大便OB+，白蛋白37.3，CRP33.9。
T.SPOT-TB(-)，CMV(-)，EBVAb-IgG(+)，Hp(-)。骨穿检查未见明显异常。
小肠CTE：右半结肠、回盲部及末端回肠壁增厚，周围系膜渗出伴多发淋巴结，考虑炎性病变。
病理HE染色-食管粘膜。病理报告结果为：食管下端食管黏膜，慢性活动性炎，伴炎性肉芽组织增生。黏膜基底部淋巴滤泡可疑增多。粘膜全层及粘膜下层炎症，黏膜基底部多量淋巴浆细胞浸润。
这是一个临床疑诊的患者，但有长期的随诊（2年），有激素免疫抑制剂使用病史。但仍有临床有不能用CD来解释的疑点：反复高热，无肛周脓肿，无腹腔脓肿，无合并机会感染。
最终手术病理报告：结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，浸润至全层，切缘阴性。
（三）临床上天平有倾向其他疾病的可疑患者
请看一个相关病例：
患者28岁女性，主诉：间断血便10年余，发热2月余。10余年出现间断血便，1-2次年，偶伴脐周疼痛，对症处理缓解。
5月余前血便次数增多，伴肛周肿物及不适，外院诊断“肛裂”。3月余前进食后腹痛伴呕吐，伴发热，医院对症处理缓解。2月余前出现发热，多午后出现，伴夜间出汗，持续约20余天。
外院HB68g/L，CRP36mg/dl，WBC10.2X/L。肠镜提示：“回末粘膜充血水肿，左半结肠散在口疮样溃疡”。病理提示：“粘膜慢性炎”，为求进一步诊治入我院。
肛管MR増强结果显示：约齿状线水平肛管约5点方向见一条片状异常信号影，经括约肌向下走行至肛周皮肤，肛管2点方向见一管腔样异常信号影，内口不明显，增强后周围可见强化。
影像诊断：肛管5点位置括约肌间型肛瘘，约2点位置肛周脓肿考虑。
这个患者的情况有倾向其他疾病的可疑之处：
反复低热，夜间盗汗现象；T.SPOT0-TB：灰区（7个点）；PPD皮试阴性，胸部CT无明显异常。
肠镜：横结肠：近肝曲肠腔扭曲反复进镜困难，退镜观察。横结肠、降结肠、乙状结肠：黏膜多发不规则的溃疡跳跃生长。
（横结肠）＆（降结肠）活动性慢性结肠炎，局灶类上皮细胞聚集，另见小片炎性渗出
（乙状结肠）活动性慢性结肠炎，伴肉芽肿形成，局灶上皮轻度不典型增生
（直肠）活动性慢性结肠炎，伴小灶肉芽肿及增生性息肉形成
病理诊断：克罗恩病可能，请结合临床除外感染
（四）临床上有使用生物制剂制衡因素的患者
请看一个相关病例：
患者，71岁，女性。主诉：间断血便5年余，发现肛周流脓2月。反复间断性血便，伴右上腹疼痛，医院检查多次大便OB3＋。
胃镜：无特殊。大肠镜检查：所见大肠黏膜未见明显异常。2月前发现有肛周胶肿，医院就诊未见好转，来我院就诊。
小肠MR增强：腹盆腔多段小肠壁增厚强化明显，肠系膜局部血管稍多，肠系膜多发小淋巴结显示。影像诊断：回肠多发节段性肠壁病变，系膜侧明显，克罗恩病首先考虑。
肛管MR：肛管约6点方向见一条片状异常信号影，局部似穿透外括约肌，于内外括约肌间隙及外括约肌周围可见片状长T1长T2信号，局部条索状走行至左侧肛周，增强后明细强化。
影像诊断：经括约肌型肛瘘伴肛周脓肿。
小肠镜：回肠及回肠末端黏膜可见3处纵行溃疡跳跃生长，有一处纵行溃疡处黏膜充血水肿明显，肠腔略狭窄。
活检：（回肠）（回肠末端）广泛慢性回肠炎，轻度活动性，局灶幽门腺化生，见微小肉芽肿，克罗恩病考虑
诊断：CD（A3L1B1）
治疗：-3-10，开始使用英夫利西单抗mg治疗
总结：
生物制剂治疗的适应症是确诊的克罗恩病。
在生物制剂使用前反复推敲对比CD的确诊依据很有必要，尤其是诊断有疑点、治疗有制衡因素时。
病理依据是确诊CD的重要一环，要大力挖掘其潜力。
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
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